Nacque ad Empoli, nel 1866. Figlio di due concertisti: clarinettista il padre e pianista la madre.
A 11 mesi fu trasferito a Trieste e, in età precoce fu indirizzato allo studio della musica, ricevendo gli insegnamenti di base dalla madre (all’età di soli undici anni era in grado di esibirsi in concerti e di comporre). A nove anni entrò nel conservatorio di Vienna, e in quel luogo debutto nel 1876, suonando tra gli altri ben cinque pezzi di sua composizione; le recensioni, da parte di critici autorevoli come Hanslick e Ambros, furono molto favorevoli.
Negli anni trascorsi a Vienna ebbe modo di ascoltare al pianoforte Brahms, Rubinstein e Liszt, che lo udirono e apprezzarono a loro volta.
Dal 1878 al 1880 visse un po’ a Graz e un po’ a Klangenfurt; in questi anni fece anche molte tournees, tant’è che a soli quattordici anni aveva già svolto più di cinquanta concerti e prodotto circa centocinquanta composizioni.
Oltretutto alcuni di questi lavori, come i ventiquattro preludi per pianoforte, sembrano esser creazioni di un compositore completo.

Tornò in Italia nel 1881 dove ricevette dall'’accademia di Bologna: il diploma di composizione e il titolo accademico. Si fermò fino al 1883, anno nel quale a Bologna Luigi Macinelli diresse la sua cantata “Il sabato del villaggio”, per poi ripartire per Vienna, dove iniziò ad inviare corrispondenze musicali al quotidiano “Indipendente” di Trieste (facendo uso di uno pseudonimo anagrammatico: Bruno Fioresucci).
Nel 1886 si trasferì a Lipsia dove ebbe modo d’incontrare Cajkovskij, Mahler, Grieg, Delius.
Dal 1888 al 1889 ebbe la cattedra di pianoforte a Helsinki e successivamente, nel 1890 a Mosca, dove vinse il premio Rubinstein con un Konzertstuck per pianoforte e orchestra, sia come pianista che come compositore; nello stesso anno si unì in matrimonio con Gerda Sjostrand, figlia di uno scultore svedese.
Dal 1891 al 1894 insegnò al New England Conservatory di Boston.

Tra il 1895 e il 1913 si stabilì a Berlino dove, oltre a proseguire con le tournees, tenne corsi di perfezionamento a Weimar, Vienna, Basilea. In quest’anni a Berlino, precisamente dal 1902 al 1909, organizzò dodici concerti dedicati a musiche nuove o poco note, e compose: ”Il concerto per violino e orchestra(1896-97), la “Lustpiieloouverture “per orchestra (1897), il “Concerto per pianoforte, coro ed orchestra (1903-04), la “Turandot-suite” per orchestra (1904) ispirata alla commedia di Gozzi, le sei “Elegien”per pianoforte (1907), la “Berceuse elegiaque” per orchestra (1910), l’opera “Sposa sorteggiata” rappresentata senza successo ad Amburgo nel 1912, le tre prime versioni della “Fantasia contrappuntistica” per pianoforte (1910,1912,1912), le prime due “Sonatine” per pianoforte (1910,1912), il “Nocturne symphonique” per orchestra (1912); da ricordare sempre in questi anni scrisse “Abbozzo di una nuova estetica della musica” del 1907.
Nel 1913 realizzò finalmente l’aspirazione di un posto stabile in Italia, come direttore al Liceo musicale di Bologna; purtroppo per poco, perché con l’entrata in guerra, nel 1915, dell’Italia contro la sua patria d’elezione scelse la neutralità trasferendosi a Zurigo, dove rimase fino al 1920 per poi tornare a Berlino. Fra le sue composizioni fra il 1913-20 troviamo: l’opera “Arlecchino ovvero le finestre”in un atto , preparata dal Rondò Arlecchinesco del 1915, e la “Turandot”, entrambe composte nel 1916 su libretto proprio e rappresentate a Zurigo nel 1917; inoltre, la “Indianische Fantasie” per pianoforte e orchestra (1913), l”Indianisches Tagebuch” (1915, un libro per pianoforte e uno per piccola orchestra), tre “Sonatine” per pianoforte (1916-19), il “Concertino per clarinetto e orchestra (1919) .
A Berlino compose: il “Tanzwalzer per orchestra in memoria di J. Strauss, vari pezzi per pianoforte tra cui la “Fantasia super Carmen”(1920) e la “Toccata”(1921), la quarta versione della “Fantasia contrappuntistica” per due pianoforti (1922), e affrontò la composizione dell'’opera “Doktor Faust (ne aveva scritto il libretto nel 1914) che restò incompiuta a causa della sua morte ma venne terminata egregiamente dal suo allievo, P. Jarnach, e rappresentata a Destra nel 1925.
Nel 1922 Busoni pubblicò una raccolta ampia, ma non completa, dei suoi scritti, sotto il titolo “Dell'’unità della musica”.

Morì a Berlino il 1924.